En los últimos años, los anticuerpos anti PD-1 y PD-L1 se han postulado como la gran promesa en el ámbito de la inmunoterapia contra el cáncer. Cada vez son más los ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales frente a estas dianas los que se llevan a cabo, con resultados que, aún lejos de ser la terapia definitiva, son esperanzadores para avanzar en el tratamiento de esta enfermedad.
En esta entrada os resumimos la función de las moléculas inmunomoduladoras PD-1 y PD-L1, así como el estado actual de los avances en inmunoterapia.
Ruta PD-1/PD-L1
El receptor PD-1 y sus ligandos PD-L1/PD-L2, pertenecen a la familia de proteínas de control inmune, y actúan como factores co-inhibidores para modular la respuesta de las células T y evitar una inflamación autoinmune crónica.
* Fuente imagen: Pinterest
Cuando los receptores de los linfocitos T reconocen los antígenos de superficie que identifican a una célula como cancerosa, éstos se activan para eliminarla. Pero cuando una célula T es activada, también es necesaria una señal de stop que asegure que no se producirá una sobreactivación. Una de las vías por las que se regula esta activación de los linfocitos T es mediante receptores de inhibición como el PD-1 (receptor de muerte programada, también conocido como CD279), presente en la superficie de las células T.
Tras la activación, los linfocitos T aumentan la expresión del receptor PD-1 que les permitirá recibir la señal de desactivado. Esta señal se producirá tras la unión de este receptor a su ligando PD-L1 o PD-L2, que normalmente se expresan en la superficie de células dendríticas y macrófagos, y que provocará la reducción de la producción de citoquinas y la supresión de la proliferación de las células T.
Y es precisamente este mecanismo el que han integrado multitud de tumores con el fin de bloquear el reconocimiento de los mismos mediante la expresión en su superficie de las proteínas PD-L1 y PD-L2, logrando escapar así de la acción del sistema inmune y continuar proliferando. La ruta PD-1/PD-L1 representa por tanto un mecanismo de resistencia inmune adaptativa que desarrollan las células tumorales en respuesta a la actividad anti-tumoral endógena.
Inmunoterapia con anticuerpos anti PD-1 y PD-L1
La inmunoterapia contra el cáncer pretende superar la capacidad de las células tumorales para resistir a la respuesta inmune endógena, mediante la estimulación del propio sistema inmune de cada paciente.
En el caso que nos ocupa, una molécula capaz de bloquear el receptor PD-1 presente en la superficie de los linfocitos, o bien los ligandos PD-L1 y PD-L2 expresados por las células cancerosas, impediría la unión de ambos y por lo tanto no se produciría señal inmunomoduladora, permitiendo que las células T continúen activas contra el tumor.
Se han desarrollado anticuerpos monoclonales frente a PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab) y PD-L1 (Atezolizumab), conocidos como inhibidores de puntos de control inmunológicos, capaces de bloquear esa unión y estimular la respuesta inmune frente a las células tumorales. Prueba de ello son los numerosos ensayos clínicos con anticuerpos anti PD-1 y PD-L1 que se están llevando a cabo, con resultados prometedores especialmente en cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, carcinoma renal y cáncer de vejiga.
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