La sobrexpresión de la proteína HER2 se da en aproximadamente un 25% de los casos de cáncer de mama, resultando una diana terapéutica de gran interés frente a la que se están desarrollando diversas terapias anti HER2 contra el cáncer de mama.

En esta entrada os resumimos los principales tipos de terapias anti HER2 que se están incorporando a la práctica clínica en el abordaje del cáncer de mama.

 

Terapias anti HER2 contra el cáncer de mama

La proteína HER2, también conocida como ERBB-2, es un receptor tirosin kinasa de 185 kDa compuesto por un dominio extracelular de unión a ligando, un dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosin kinasa.

Al unirse a ligandos tipo EGF (Epidermal Growth Factor), como TGF-α, AR, EPR o NRG1, entre otros, se induce la formación de heterodímeros que activan diversas cascadas de transducción, dando como resultado un incremento de la proliferación, diferenciación, movilidad y supervivencia celulares.

La sobreexpresión de este receptor y su constante activación desemboca en una división celular descontrolada y carcinogénesis.

Tras poner el foco en el receptor HER2 como diana terapéutica, se han desarrollado diversos tratamientos dirigidos a su bloqueo y desactivación como mecanismo para tratar el cáncer de mama HER2+.

Actualmente existen tres tipos de terapias anti HER2 contra el cáncer de mama: los anticuerpos monoclonales, los TKIs (inhibidores de la tirosin kinasa) y los ADCs ( Antibody-drug conjugates).

 

Anticuerpos Monoclonales (Mab)

Los anticuerpos monoclonales anti HER2, son moléculas de gran tamaño con afinidad monovalente, producidos mediante tecnología de DNA recombinante.

Su mecanismo de acción se basa en bloquear el dominio extracelular de unión a ligando del receptor HER2, reduciendo así las acciones neoplásicas de los heterodímeros de HER2. Al mismo tiempo, el complejo anticuerpo-HER2 es internalizado y destruido por la célula diana, reduciendo el número de receptores HER2 disponibles.

Como ejemplos de anticuerpos monoclonales que actualmente se utilizan como tratamiento en el cáncer de mama cabe destacar los anticuerpos humanizados trastuzumab y pertuzumab.

Puedes ampliar la información en esta entrada sobre Anticuerpos monoclonales contra el cáncer de mama.

 

Inhibidores de la Tirosin Kinasa (TKI)

Los inhibidores de la tirosin kinasa son moléculas más pequeñas que los anticuerpos monoclonales anti HER2, y su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la fosforilación del dominio tirosin kinasa intracelular del receptor HER2.

La mayoría de estos compuestos van dirigidos a más de un receptor HER, lo que les permite bloquear simultáneamente dos o más componentes del heterodímero.

La unión de estos compuestos al receptor HER2 puede ser reversible como en el caso del Lapatinib, o irreversible como en el caso del Canertinib.

 

Conjugados Anticuerpo-fármaco (ADC)

Los ADCs son un tipo especial de anticuerpos terapéuticos, compuestos por un anticuerpo monoclonal anti HER2 conjugado con un fármaco quimioterapéutico. Su mecanismo de acción se basa en la internalización del complejo anticuerpo-fármaco y su actividad citotóxica intracelular.

La selección del antígeno para el desarrollo de este tipo de agentes terapéuticos es crítica para lograr la máxima especificidad y en consecuencia menor toxicidad, siendo los antígenos óptimos aquellos que se expresan con gran densidad en la superficie de las células cancerosas, y no lo hacen en las células sanas.

Un ejemplo de ADC frente al cáncer de mama sería el trastuzumab emtansine (T-DM1).

 

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