El cáncer de pulmón es la primera causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial, siendo responsable del 20,3% de las muertes por cáncer en España (SEOM, Sociedad Española de Oncología Médica).

Se cree que el 90% de las muertes por cáncer de pulmón se pueden atribuir al tabaquismo. Por este motivo, se recomienda llevar a cabo programas de cribado con tomografía computarizada (de dosis baja) para las personas que tienen un alto riesgo según su edad y el tiempo que han sido fumadores. Si bien la tomografía computarizada tiene una alta sensibilidad, su especificidad para la detección del cáncer de pulmón es baja y esto puede resultar en un número elevado de falsos positivos, con el consecuente riesgo de sobrediagnóstico.

El desarrollo de biomarcadores moleculares en cáncer de pulmón robustos que nos permitan identificar a los pacientes con cáncer de pulmón y a aquellos con potenciales nódulos malignos es esencial para complementar el cribado actual basado en técnicas de imagen ypoder diagnosticar la enfermedad en una etapa temprana, así como predecir la respuesta a tratamientos de inmunoterapia.

En esta entrada analizamos los principales biomarcadores y características moleculares del cáncer de pulmón de células no pequeñas junto con los biomarcadores predictivos de respuesta a la inmunoterapia.

Biomarcadores y características moleculares del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Los nuevos descubrimientos en la biología molecular del cáncer de pulmón han llevado a la identificación de biomarcadores moleculares en cáncer de pulmón que son relevantes en diferentes etapas del desarrollo del tumor. Si bien los biomarcadores para el cribado de cáncer de pulmón todavía son un tema de intensa investigación y no se han incorporado a la práctica clínica, los biomarcadores que se utilizan para detectar mutaciones oncogénicas y otras alteraciones genéticas (como EGFR o ALK) se utilizan actualmente para determinar qué pacientes se podrían beneficiar de determinados tratamientos terapéuticos dirigidos.

biomarcadores moleculares en cáncer de pulmón

Figura 1. Características moleculares en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Las mutaciones driver que pueden ser tratadas de forma terapéutica (EGFR, KRASG12C, ALK, RET, ROS1, BRAFV600E, HER2 and MET) se encuentran predominantemente dentro del subtipo de adenocarcinoma, aunque representan únicamente el 25% de los pacientes (Wang, Herbst, and Boshoff 2021).

El uso de estas terapias dirigidas ha mejorado significativamente la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), un subtipo que representa el 85% de los casos de cáncer de pulmón. Del total de casos de CPCNP, el subtipo de adenocarcinoma es el más prevalente (50-60% de los casos) seguido del carcinoma escamoso (20-30%). El carcinoma de células grandes y otros subtipos representan el 10-20% de los casos. Como se muestra en la Figura 1, las alteraciones drivers más prevalentes que son susceptibles de terapias dirigidas (EGFR, KRASG12C, ALK, RET, ROS1, BRAFV600E, HER2 y alteraciones MET) representan menos del 25% de los pacientes con CPCNP. Para el resto de los pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, existen varias combinaciones de quimioterapia e inmunoterapias.  No obstante, la respuesta a estas terapias varía considerablemente de un paciente a otro: algunos muestran una remisión a largo plazo y otros progresan rápidamente. Esto pone de relieve la importancia de definir biomarcadores moleculares en cáncer de pulmón que permitan predecir la respuesta a la inmunoterapia.

Biomarcadores predictivos de respuesta a la inmunoterapia

En los últimos años, la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios ha proporcionado un beneficio de supervivencia sustancial en pacientes sin mutaciones driver. El bloqueo de PD-1 / PD-L1 utilizando anticuerpos monoclonales permite restaurar la proliferación de células T y la producción de moléculas efectoras. El bloqueo de CTLA-4, también utilizado en la práctica clínica, mejora la actividad anticancerígena a través de varios mecanismos. A continuación, describimos los biomarcadores moleculares en cáncer de pulmón que están actualmente en uso clínico o en evaluación para predecir la respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

  • La expresión de PD-L1 en células tumorales con inmunohistoquímica es un biomarcador de respuesta utilizado en la clínica. Sin embargo, tiene algunas limitaciones ya que la expresión de PD-L1 podría verse influenciada por la histología del tumor. Es posible que se observen diferencias de expresión en las distintas regiones de un mismo mismo tumor. Las cuestiones técnicas relacionadas con la tinción y los puntos de corte para considerar la expresión positiva del biomarcador, son también un tema de intenso debate e investigación.

  • La carga mutacional tumoral ha surgido como un biomarcador molecular potencial para el cáncer de pulmón y es indicativo de los neoantígenos tumorales que pueden estimular las respuestas de las células T contra el cáncer. No obstante, el alto costo de la secuenciación del exoma completo, la necesidad de contar con personal formado en dicho análisis y la escasa disponibilidad de tejido de cáncer de pulmón son las principales limitaciones en el uso de este biomarcador. La evaluación de la carga mutacional tumoral en sangre mediante la medición del ADN tumoral circulante es una estrategia alternativa que se está explorando actualmente.

  • Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que la infiltración de linfocitos T en el microambiente del tumor está asociada con un beneficio clínico, ya que es un signo de un microambiente inflamado y de reconocimiento inmunológico. En particular, la presencia de células T CD8+ activadas es el biomarcador más robusto de predicción de respuesta a la inmunoterapia en múltiples cánceres, incluido el CPCNP. Sin embargo, al igual que en el caso de la carga mutacional tumoral, la escasa disponibilidad de tejido constituye muchas veces una limitación para la evaluación de este biomarcador.

  • La medición en sangre periférica de poblaciones de linfocitos, su proliferación y características fenotípicas tras el inicio del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también se está evaluando como un potencial biomarcador molecular predictivo en cáncer de pulmón. Este biomarcador permitiría superar las limitaciones de la escasa disponibilidad de tejido. Si bien esta estrategia es prometedora, aún se encuentra en las primeras fases de desarrollo. La evaluación de otras poblaciones de células inmunitarias innatas, como los neutrófilos, y su posible papel predictivo en la respuesta también es un área de intensa investigación. En este sentido, estudios preliminares indican una asociación significativa entre los neutrófilos circulantes y un pronóstico negativo.

  • La microbiota gastrointestinal puede desempeñar un papel importante en la regulación de la respuesta inmune. Varios estudios recientes han observado que la presencia de determinadas bacterias intestinales predice una respuesta favorable a determinados inhibidores de punto de control inmunitario. Por ejemplo, la presencia de Akkermansia muciniphila en pacientes con CPCNP se asocia a respuestas favorables al tratamiento. En general, un microbioma más amplio y diverso se asocia con una mejor respuesta a tratamientos con inmunoterapia. Cabe mencionar que este campo de investigación que explora las interconexiones entre el ecosistema microbiano en el intestino y las terapias contra el cáncer se encuentra en una etapa temprana. No obstante, las investigaciones preliminares sugieren que podría abrir nuevas vías para desarrollar biomarcadores de respuesta, así como nuevas estrategias terapéuticas basadas en la manipulación de la microbiota.

A falta de seguir investigando en descubrir y validar biomarcadores precisos de respuesta a inmunoterapia, hemos descrito aquellos que a priori son los más prometedores. Es probable que se necesite evaluar simultáneamente varios biomarcadores, como la expresión de PD-L1 y los linfocitos infiltrantes en el tumor para poder mejorar las predicciones de respuesta.

Al mismo tiempo, podrían incorporarse también biomarcadores in vivo basados en técnicas de imagen molecular. Por ejemplo, la evaluación del metabolismo tumoral mediante tomografía por emisión de positrones (PET) podría utilizarse con carácter predictivo. En conclusión, si bien los inhibidores de puntos de control inmunitarios tienen el potencial de mejorar la supervivencia del paciente, es clave que desarrollemos biomarcadores más robustos y precisos que nos permitan avanzar hacia tratamientos más personalizados en CPCNP.

¿Necesitas anticuerpos, proteínas o kits ELISA para el estudio de estos biomarcadores? Consulta nuestro catálogo.

Referencias

Liberini, Virginia et al. 2021. “NSCLC Biomarkers to Predict Response to Immunotherapy with Checkpoint Inhibitors  (ICI): From the Cells to In Vivo Images.” Cancers 13(18).

Wang, Meina, Roy S Herbst, and Chris Boshoff. 2021. “Toward Personalized Treatment Approaches for Non-Small-Cell Lung Cancer.” Nature medicine 27(8): 1345–56.

Entradas relacionadas:

Pin It on Pinterest

Share This