El melanoma es un tipo de cáncer de piel que se desarrolla en los melanocitos cuando estos comienzan a crecer fuera de control. Este tipo de cáncer puede aparecer en cualquier parte de la piel, siendo más probable que comience en las piernas de las mujeres o, en el caso de los hombres, en el pecho y la espalda. Otros sitios típicos son la cara y el cuello.

La incidencia del melanoma ha aumentado dramáticamente en las últimas décadas y, aunque los melanomas son menos comunes que otros tipos de cáncer de piel, son más peligrosos porque se pueden propagar fácilmente a otras partes del cuerpo.

El melanoma comúnmente hace metástasis involucrando múltiples órganos y sistemas que no se ven con frecuencia con otros cánceres. Los órganos metastásicos más comunes son los ganglios linfáticos, los pulmones, el hígado, el cerebro y el tracto gastrointestinal. Varios estudios proporcionan evidencia de que la ubicación de la lesión primaria del melanoma predice el patrón de la enfermedad metastásica. Las lesiones primarias de las extremidades inferiores tienen tasas más altas de metástasis abdominopélvicas. Sin embargo, los melanomas oculares y de cabeza y cuello tienen preferencia por el hígado.

En consecuencia, la detección temprana facilita el tratamiento de la enfermedad localizada, lo que es particularmente importante en este tipo de cáncer. Debido al alto índice metastático, se recomienda explorar otras áreas que potencialmente podrían estar afectadas y evolucionar en metástasis en el futuro.

Biomarcadores de diagnóstico y progresión del melanoma

Los biomarcadores de melanoma se utilizan principalmente en el diagnóstico para diferenciar entre lesiones benignas y malignas, así como para distinguir el melanoma de otros tipos de neoplasmas como sarcoma. También son de gran ayuda en la prognosis y para determinar si existe diseminación.

ABYNTEK RESEARCH REAGENTS te ofrece un amplio catálogo de marcadores y productos relacionados con diversos tipos de cáncer.

Biomarcadores Moleculares

Se ha descrito una amplia variedad de biomarcadores moleculares para el melanoma. A continuación, se presentan algunos de los más predominantes en los pacientes, que están relacionados con la vía MAPK/ERK (Figura 1).

Las mutaciones en la ruta MAPK/ERK (Figura 1), una importante cascada de señalización mitogénica, pueden provocar un crecimiento celular descontrolado. Varios subtipos de melanoma muestran mutaciones en BRAF, un gen que codifica una de las proteínas más importantes de esta vía. En melanomas con dichas mutaciones, las terapias de moléculas inhibidoras pequeñas dirigidas a BRAF y MEK han demostrado una alta eficacia. Por lo tanto, controlar esta ruta podría ser clave para la progresión de la enfermedad, el éxito del tratamiento o incluso el diagnóstico.

Figura 1. Ruta MAPK/ERK.
Fuente: Jones et al. 2017

RAC1

RAC1 es una pequeña proteína de unión a GTP que juega un importante papel en la proliferación del tumor y en la metástasis. La mutación más común en el gen RAC1 ocurre en el codón 20 y da lugar a una ganancia de función. Esta mutación produce una activación constante de la ruta de señalización MAPK (Figura 1), incrementando la proliferación de las células de melanoma.

NF1

NF1 es una proteína supresora de tumores que inhibe la actividad del oncogén NRAS. La deficiencia de NF1 hace que se incremente la actividad de la proteína NRAS y por tanto se activen las vías MAPK y PI3K/AKT. Mutaciones en NF1 y BRAF pueden limitar la efectividad del tratamiento con ambos inhibidores.

PTEN 

PTEN es una proteína supresora de tumores relacionada con la ruta de señalización PI3K/AKT. Cuando la ruta MAPK se ve inhibida por inhibidores de BRAF/MEK es la ruta PI3K/AKT la que puede tomar el control de esta función. Por eso, esta ruta puede ser una alternativa a la inhibición de MAPK, en caso de que se produzca resistencia.

CDKN2A

El gen CDKN2A codifica 2 proteínas, p16INK4a y ARF. Los cambios en este gen, especialmente las deleciones, conllevan a la disfunción tanto de la vía p53 (vía proteína ARF), como RB (Vía proteína p16INK4a). Esto puede producir un potencial impacto en la sensibilidad de las células de melanoma a las terapias dirigidas.

Immunohistoquímica (IHC)

El diagnóstico de melanoma se realiza comúnmente por técnicas de imagen, siendo la tomografía computarizada la técnica “gold standard”. Por otro lado, la tinción inmunohistoquímica para marcadores moleculares representa una prueba valiosa para todas las etapas del cáncer. La inmunohistoquímica (IHC) se puede utilizar para el diagnóstico del melanoma, así como para la evaluación del pronóstico, el establecimiento del tratamiento y la predicción de la recurrencia de la enfermedad. Dentro de los marcadores para los que se puede utilizar esta técnica, se incluyen la señalización celular, diferenciación celular, adhesión celular y apoptosis. Aquí, se describen algunos biomarcadores pronósticos importantes asociados con el melanoma maligno.

S100

El biomarcador S100, es una proteína utilizada en la evaluación de tumores de bajo grado de diferenciación. Este marcador, tiene una sensibilidad de casi el 100% para el melanoma. La proteína S100 está implicada en la división, el crecimiento y la proliferación celular, así como en el metabolismo del calcio, la fosforilación de proteínas y la secreción de proteínas.

Ki67

Ki67 es una proteína implicada en el control del ciclo celular. El anticuerpo específico Anti-Ki67 se utiliza para detectar un antígeno nuclear presente solo en tejidos con una alta tasa de proliferación celular, y normalmente ausente en tejidos normales. Por lo tanto, el nivel de Ki67 está estrechamente relacionado con la tasa de proliferación celular. Además, la expresión de Ki67 también da información sobre la evolución de la enfermedad. Así, un nivel más alto de Ki67 se asocia con tumores más gruesos y, en consecuencia, con un pronóstico menos favorable para los pacientes.

HMB‑45

HMB‑45, reconoce Pmel17, una glicoproteína implicada en la síntesis de las fibrillas melanosómicas y en el proceso de evolución desde el estadio I de premelanosomas hasta el estadio II. La sensibilidad y especificidad de este biomarcador en el diagnóstico de melanoma maligno asciende al 95% y 100% respectivamente. Además, el nivel de tinción de HMB-45 da información sobre el grado de atipia celular.

Melan A

Melan A o MART-1, es una proteína utilizada como marcador histopatológico para la detección de tumores derivados de precursores melanocíticos. Es muy sensible para el melanoma, pero no específico para este tipo de cáncer, ya que también puede encontrarse en otros tumores con el mismo origen. 

Tratamiento del melanoma

Hasta 2011, no existía ningún fármaco eficaz para prolongar la supervivencia de los pacientes con melanoma en estado avanzado. Hoy en día, la inmunoterapia en melanoma es la principal estrategia terapéutica para mejorar los resultados del tratamiento del melanoma.

Los avances en la investigación de la biología del cáncer han permitido diseñar nuevas estrategias para despertar la inmunogenicidad tumoral. Los antígenos asociados al melanoma recientemente descubiertos son candidatos prometedores para el tratamiento de este cáncer.

Algunas de estas estrategias inmunitarias se basan en anticuerpos que se dirigen a los inhibidores del punto de control inmunitario del cáncer. El primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma fue un inhibidor de la proteína BRAF. BRAF es una proteína quinasa implicada en vías de señalización (MAPK/ERK) y el gen BRAF se ha encontrado mutado hasta en el 60% de los pacientes con melanoma, siendo la BRAF V600E la mutación más frecuente.

La vía MAPK/ERK es una vía de señalización intracelular fundamental que juega un papel central en la proliferación, diferenciación, apoptosis y supervivencia celular. Para revertir el efecto mutado de esta vía, los inhibidores se unen selectivamente a las quinasas mutadas e inhiben su actividad, lo que conduce a una disminución de la proliferación celular, la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis.

En este artículo describimos algunos de los anticuerpos o dianas para el desarrollo de inmunoterapias contra el melanoma.

Anti-PD-1 & Anti-PD-L1/2 

PD-1 es un receptor transmembrana de la familia CD28 que normalmente se expresa en linfocitos CD4+ y CD8+ activados. Tiene una función inmunosupresora que en condiciones normales evita una respuesta inmune excesiva frente a células propias. PD1 tiene dos ligandos: L1 y L2. Los ligandos se expresan en la superficie de las células tumorales uniéndose al receptor PD1 de las células T. La unión, produce la inactivación del receptor de la célula T, bloqueando la célula T, y, por tanto, impidiendo la secreción de factores de crecimiento y señales de supervivencia. En ambos casos la ruta metabólica se puede cortar tanto bloqueando el receptor como el ligando.

Anti-CTLA-4

Tras la activación de los linfocitos T, éstos expresan este receptor. CLTA-4 receptor se une a un ligando presente en las APC (células presentadoras de antígenos), causando una señal supresora en las células T.  Las células mutadas pierden la capacidad de controlar esta interacción, de manera que la falta de supresión provoca la infiltración masiva de linfocitos en diversos tejidos. Los anticuerpos que se han desarrollado frente a esta vía interfieren en la unión de CTLA-4-ligando desapareciendo así el estímulo inhibitorio y permitiendo mantener la actividad del linfocito.

Aunque estas terapias puedan parecer prometedoras y muchos pacientes se beneficien de ellas, no todos los pacientes con el mismo cáncer responden al tratamiento. Además, pueden aparecer resistencias, quizás debido a la plasticidad del tumor. Por lo tanto, los biomarcadores predictivos son importantes no solo para el diagnóstico, sino también para el seguimiento de la progresión de la enfermedad y tratamiento. De esta manera, se permitiría una mejor personalización del tratamiento.

Después de entender cuál es el estado actual de las tendencias en la investigación del melanoma, queda patente que la investigación juega un papel importante, y que en próximos años tanto el diagnóstico como el tratamiento avanzarán.

Desde Abyntek ponemos a disposición de los investigadores un amplio catálogo de marcadores y productos para la investigación del melanoma. No dudes en consultarnos aquí.

Bibliografía

www.cancer.org

Olbryt M. Potential Biomarkers of Skin Melanoma Resistance to Targeted Therapy—Present State and Perspectives. Cancers. 2022; 14(9):2315. https://doi.org/10.3390/cancers14092315

Jones BC, Lipson EJ, Childers B, Fishman EK, Johnson PT. State-of-the-Art Diagnosis and Treatment of Melanoma: Optimal Multidetector Computed Tomographic Practice to Identify Metastatic Disease and Review of Innovative Therapeutic Agents. J Comput Assist Tomogr. 2018 May/Jun;42(3):331-339. doi: 10.1097/RCT.0000000000000697. PMID: 29287020.

Gheoca Mutu DE, Avino A, Balcangiu-Stroescu AE, Mehedințu M, Bălan DG, Brîndușe LA, Popescu AM, Ionescu D, Cristea BM, Tomescu LF, Jecan CR, Răducu L. Histopathological evaluation of cutaneous malignant melanoma: A retrospective study. Exp Ther Med. 2022 Jun;23(6):402. doi: 10.3892/etm.2022.11329. Epub 2022 Apr 20. PMID: 35601077; PMCID: PMC9115627.

Rähni, A., Jaago, M., Sadam, H. et al. Melanoma-specific antigen-associated antitumor antibody reactivity as an immune-related biomarker for targeted immunotherapies. Commun Med 2, 48 (2022). https://doi.org/10.1038/s43856-022-00114-7

Escandell, J.M. Martín, E. Jordá, Novedades en inmunología del melanoma, Actas Dermo-Sifiliográficas, Volume 108, Issue 8, 2017, Pages 708-720, ISSN 0001-7310, https://doi.org/10.1016/j.ad.2017.01.017.

Pin It on Pinterest

Share This