La Organización Mundial de la Salud define un biomarcador biológico como cualquier sustancia, estructura o proceso que puede medirse en el cuerpo o en los productos del mismo e influir o predecir la incidencia o evolución de una enfermedad. En el contexto del cáncer, un biomarcador puede medir el riesgo de desarrollar cáncer en un tejido determinado, o predecir el riesgo de recaída o la respuesta al tratamiento.
En esta entrada revisamos los principales biomarcadores que se tienen en cuenta para la clasificación molecular del Cáncer de Mama y la definición de subtipos.
Relevancia clínica de los biomarcadores en cáncer
En la última década, el desarrollo de tecnologías de secuenciación Next Generation Sequencing (NGS), así como otros avances en biología molecular, ha llevado a un aumento en el número de estudios centrados en la identificación y validación de biomarcadores de cáncer. Sin embargo, el objetivo final de incorporar estos biomarcadores en la práctica clínica habitual no se consigue fácilmente.
Se estima que solo el 0,1% de los biomarcadores estudiados se implementan con éxito a nivel clínico (Goossens et al. 2015). Para que esta incorporación sea posible, es fundamental que los biomarcadores candidatos se correlacionen de forma robusta y consistente con el fenotipo clínico o el resultado terapéutico esperado. Para ello, la utilidad de los biomarcadores debe de evaluarse en ensayos clínicos prospectivos con suficiente poder estadístico, lo que no siempre es factible debido a dificultades financieras o un reducido número en la cohorte de pacientes.
De forma alternativa, la validación de la utilidad clínica de determinado biomarcador también podría establecerse incorporando datos de muestras de biobancos, analizando datos clínicos del mundo real o incorporando modelos matemáticos.
Los biomarcadores de cáncer se pueden clasificar en diferentes categorías según su finalidad. Aquellos que predicen la respuesta a tratamientos terapéuticos específicos se conocen como biomarcadores predictivos, mientras que los biomarcadores que tienen como objetivo informar a los médicos sobre la probabilidad de un evento clínico, como la recaída o la evolución de la enfermedad, son denominados biomarcadores de pronóstico. Por último, los biomarcadores de diagnóstico tienen la finalidad de identificar si un paciente padece una enfermedad determinada.
Biomarcadores para la clasificación molecular del Cáncer de Mama
En el cáncer de mama, el análisis de biomarcadores es una práctica clínica habitual. Los biomarcadores que se estudian para la clasificación molecular del Cáncer de Mama y la definición de subtipos del mismo son los receptores hormonales (receptores de estrógeno y progesterona), receptores HER2 y la proteína nuclear Ki-67.
Receptores hormonales
Uno de los biomarcadores más relevantes es el receptor de estrógeno (ER) alfa, que se expresa en el 70-75% de los carcinomas de mama invasivos. Los tumores que expresan el ER dependen en gran medida de la disponibilidad de estrógenos para su crecimiento y supervivencia. La expresión de ER es un importante biomarcador de carácter predictivo ya que permite seleccionar qué pacientes se beneficiarán de tratamiento hormonal mediante moduladores selectivos del receptor de estrógeno (como el tamoxifeno) o inhibidores de la aromatasa (AI).
La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda el tamoxifeno en pacientes premenopáusicas, mientras que ambas opciones de tratamiento, el tamoxifeno o la AI, pueden considerarse en pacientes posmenopáusicas. El nivel de expresión del ER se determina mediante inmunohistoquímica (IHC) aplicada al tejido de la biopsia; y el punto de corte para definir un resultado positivo es la presencia de ≥1% de células tumorales que sean positivas para ER.
Como resultado de la señalización de ER, se incrementa la expresión de varios genes, incluido el receptor de progesterona (PR), por lo que las células que sobreexpresan ER también tienden a mostrar mayores niveles de PR, un miembro de la familia del receptor de hormonas nucleares de factores de transcripción dependientes de ligandos. La progesterona y el estrógeno conducen a la activación de la PR dando como resultado la transcripción de genes implicados en la supervivencia y proliferación celular.
El PR se expresa en el 50% de cáncer de mama ER-positivo y rara vez se ve en tumores de mama que sean ER-negativos. Es probable que cuando se observan pacientes positivos para PR y negativos para ER, se deba a un falso negativo en el biomarcador ER o un falso positivo en PR.
El análisis del estado de PR es útil como biomarcador de pronóstico: la expresión del mismo en los tumores ER positivos se asocia con un mejor pronóstico y un menor riesgo de recaída en comparación con sus homólogos PR negativos. Al igual que en caso del ER, la ESMO recomienda considerar a un tumor PR positivo cuando se observa positividad en ≥1% de las células tumorales.
Receptores HER2
Junto con los receptores de hormonas, el receptor transmembrana HER2 es probablemente el biomarcador predictivo y de pronóstico más importante en el cáncer de mama. HER2 pertenece a la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), implicado en varias vías de señalización celular, como mTor (mammalian target of Rapamycin) y las vías MAPKs (mitogen-activated protein kinase), regulando de este modo la proliferación y supervivencia celular.
En el cáncer de mama, la actividad de HER2 aumenta por encima del nivel basal, generalmente como consecuencia de la amplificación del gen, y esto conduce a la estimulación del crecimiento tumoral. Su utilidad como biomarcador pronóstico se reportó por primera vez en 1987, habiendo sido validada en numerosos estudios posteriores.
La expresión de HER2 se asocia a un mayor riesgo de recaída de la enfermedad y mortalidad. Sin embargo, el pronóstico para estos pacientes ha mejorado significativamente con el desarrollo de terapias dirigidas a HER2, como el trastuzumab. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, dirigido contra el dominio extracelular de HER2 que es capaz de bloquear su activación. Se utiliza como monoterapia o en combinación con quimioterapia en el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano o metastásico.
El estudio del biomarcador HER2 se puede realizar mediante inmunohistoquímica (IHC) o hibridación in situ (ISH), pudiendo evaluar el número de copias de HER2 en este último caso. Cuando se evalúa mediante IHC, la expresión de HER2 se clasifica de 0 a +3 en función de la intensidad de la tinción y el porcentaje de células positivas. Las puntuaciones 0 y +1 se consideran HER2 negativo mientras que un resultado +2 o +3 es considerado HER2 positivo. Al realizar ISH (mediante una de sonda única) la positividad se define examinando el número medio de copias de HER2: si es inferior a 4, se considera HER2 negativo.
Proteína Ki-67
Además de los biomarcadores descritos anteriormente, con frecuencia también se estudia la expresión del biomarcador Ki-67 con el fin de obtener información acerca de la actividad proliferativa dentro del tumor. Si bien no existe consenso sobre el punto de corte, las principales guías definen una alta actividad proliferativa para niveles superiores al 30% y baja proliferación para valores menores del 10%.
Clasificación molecular del Cáncer de Mama
Los biomarcadores descritos anteriormente son útiles para clasificar el cáncer de mama en cuatro subtipos diferentes:
- Luminal A (ER-positivo, HER2-negativo, Ki-67 bajo)
- Luminal B (ER-positivo, HER2-positivo o negativo, Alto Ki-67)
- Triple negativo (ER-negativo, PR-negativo y HER2-negativo)
- HER2 positivo (tienden a ser ER y PR negativos y HER2 positivos)
Referencias
[1] Duffy, M J et al. 2017. “Clinical Use of Biomarkers in Breast Cancer: Updated Guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM).” European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 75: 284–98.
[2] Goossens, Nicolas, Shigeki Nakagawa, Xiaochen Sun, and Yujin Hoshida. 2015. “Cancer Biomarker Discovery and Validation.” Translational cancer research 4(3): 256–69.
[3] Palacios Calvo, José et al. 2018. “[Consensus statement on biomarkers in breast cancer by the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology].” Revista espanola de patologia : publicacion oficial de la Sociedad Espanola de Anatomia Patologica y de la Sociedad Espanola de Citologia 51(2): 97–109.
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