Si bien los péptidos han sido tradicionalmente considerados malos candidatos en el desarrollo de fármacos dadas algunas de sus propiedades farmacocinéticas, utilizar péptidos en farmacología cada vez es una opción más popular. Gracias a una oleada de nuevas estrategias de formulación que atajan algunas de sus limitaciones, los péptidos se están haciendo un hueco en el desarrollo de medicamentos gracias a su capacidad de combinar las ventajas de anticuerpos y moléculas de menor tamaño.
Sin embargo, algunas de estas técnicas y estrategias de formulación farmacológica aún no son ampliamente conocidas en el sector. Esto hace que el compuesto ideal para ciertos casos sea obviado en pos de una opción menos efectiva.
¿Qué es un péptido?
En química, un péptido es un polímero de poliamidas que contienen hasta 50 aminoácidos no canónicos o proteogénicos. Sin embargo, esta definición es a menudo se simplifica a cualquier cadena de aminoácidos corta capaz de ser sintetizada artificialmente.
Ventajas de los péptidos en farmacología
Los péptidos llevan utilizándose en farmacología desde 1920, cuando el uso de insulina producida en animales revolucionó el tratamiento de la diabetes. A lo largo del último siglo, se han identificado múltiples ventajas asociadas al uso de péptidos en el desarrollo de fármacos. Algunas de estas ventajas se basan en la naturaleza propia de los péptidos, así como en su mecanismo de producción.
Comparado con otros agentes biológicos, los péptidos tienen una fecha de caducidad mayor y una increíble estabilidad a temperatura ambiente. Además, la ausencia de superestructura hace que no puedan desnaturalizarse.
Los péptidos se obtienen mediante síntesis química, no dependiendo así de la actividad celular, como ocurre en la producción de proteínas completas. Esto hace que su producción sea fácil y relativamente barata.
Además, la síntesis química permite introducir modificaciones especificas a la cadena, así como la creación de péptidos cíclicos. Esto aumenta la versatilidad a la que tienen acceso los investigadores.
Limitaciones de los péptidos
A pesar de sus múltiples ventajas para el uso de péptidos en farmacología, presentan una serie de limitaciones que los investigadores deben tener en cuenta.
Por un lado, se encuentra el problema de la absorción por parte del tracto digestivo, que es especialmente limitada en el caso de los péptidos.
Otro factor a tener en cuenta son las diversas barreras químicas y enzimáticas a las que el péptido debe sobrevivir en el caso de ingesta. Un péptido puede verse degradado por el bajo PH de los jugos gástricos e incluso por la flora bacteriana del intestino.
Otra de las limitaciones farmacológicas de los péptidos es su limitada vida media de circulación dada la presencia de proteasas en la sangre que pueden reducirlos a metabolitos inactivos. Incluso péptidos estables y difíciles de romper son filtrados por los riñones en apenas minutos desde su absorción.
Esta corta vida media de circulación es un obstáculo a la hora de tratar dolencias crónicas. Sin embargo, también convierte a los péptidos en substancias ideales para situaciones de emergencia en la que se pueden modificar los niveles de plasma fácilmente.
¿Cómo evito estas limitaciones?
Desde que se está prestando más atención a los péptidos como agentes terapéuticos, se han ido desarrollando distintas estrategias para solventar sus limitaciones. Algunas de estas estrategias optimizan las propiedades terapéuticas del compuesto, mientras que otras se centran en el método de liberación y absorción, centrándose en atajar el problema sin cambiar la estructura del péptido.
Es el caso de modificaciones químicas como el ciclado del péptido o la N-metilación, que buscan aumentar el grado de permeación pasiva del péptido.
Para lograr un transporte activo, los péptidos pueden unirse a ligandos de receptores membranosos como los receptores de lipoproteínas o receptores asociados a la adhesión celular.
Por otro lado, el uso de técnicas de acetilación reduce considerablemente la actividad de proteasas y peptidasas, haciendo que la vida media de circulación de la molécula aumenta considerablemente. Otra forma de aumentar la estabilidad proteica es el añadido de aminoácidos no canónicos, que no son reconocidos por las proteasas humanas.
El consumo oral de péptidos intenta superar algunas de estas barreras a través de potenciadores de la permeabilidad, que consisten en una amplia estructura de compuestos químicos que aumentan el grado de absorción abriendo poros o cambiando la fluidez de las membranas.
En otros casos, se utiliza una combinación de estrategias de dosificación y formulación para conseguir una distribución eficiente de la molécula, como puede ser el caso de tabletas cubiertas por una película resistente al ácido que permite que sobrevivan al paso por el estómago.
Otra tecnología de distribución recientemente desarrollada para mejorar la absorción de péptidos es el uso de sistemas poliméricos mucoadhesivos. Estos sistemas consisten en polímeros como el ácido poliacrílico, el oxido de polietileno o la metilcelulosa, que se adhieren a la membrana mucosa del epitelio intestinal.
Por otro lado, la conjugación del péptido con macromoléculas es una estrategia utilizada para evitar que péptidos pequeños e hidrofílicos sean filtrados rápidamente por los riñones. Esta técnica de conjugación, es comúnmente utilizada para la producción de anticuerpos utilizando péptidos como inmunógenos.
Conclusión
Los péptidos son increíblemente potentes y selectivos, convirtiéndolos en agentes terapéuticos con mucho potencial. Sin embargo, están limitados por sus propiedades farmacocinéticas.
Esto ha llevado a investigadores de todo el mundo a desarrollar una serie de estrategias para aumentar su permeabilidad membranosa, extender su tiempo de circulación medio, aumentar su estabilidad y su resistencia a las proteasas, y hacer que su consumición oral sea viable.
Una vez aplicadas estas técnicas, los péptidos se convierten en un tipo de molécula con un potencial terapéutico que apenas se está empezando a explotar.
