El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo y la segunda causa de muerte por cáncer.
La quimioterapia y la cirugía han sido durante mucho tiempo las terapias de primera línea para tratar esta enfermedad. Sin embargo, los tratamientos curativos no siempre se logran, ya que casi una cuarta parte de los CCR se diagnostican en una etapa avanzada, con metástasis.
Si bien la oncología de precisión para ciertos tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de mama o el de pulmón, ha demostrado ser muy eficaz, encontrar terapias dirigidas eficaces en cáncer colorrectal metastásico (CCR) no está siendo tarea fácil.
Esto puede ser debido a que este tipo de cáncer es muy heterogéneo y no se han desarrollado fármacos para muchos de sus oncogenes. No obstante, actualmente, existen una gran variedad de alteraciones moleculares identificadas, por lo que algunas de ellas son posibles dianas para futuras terapias.
A continuación, describimos algunas de las dianas moleculares en cáncer colorrectal metastásico, su uso en la clínica, las limitaciones que tienen y las posibles estrategias para superarlas. Solo nos centraremos en aquellas terapias destinadas a inhibir el crecimiento tumoral, dejando para otra ocasión el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Receptor EGFR
Sabemos que el EGFR es un impulsor de la tumorigénesis del CCR y representa una de las dianas moleculares en estado metastático. Su activación conduce a varias vías de señalización intracelular aguas abajo, incluida la vía RAS-RAF-MAP quinasa (MAPK) y la vía PI3K-PTEN-Akt, lo que lleva a la activación de varios factores de transcripción que controlan la expresión de genes relevantes para la proliferación celular, y la migración. Se ha observado una sobreexpresión de EGFR en varios tipos de cáncer, incluido el CCR, asociada con niveles aberrantemente altos de activación del receptor.
En 2004, la FDA aprobó el uso de dos anticuerpos anti-EGFR: cetuximab y panitumumab después de que ambos mostraran un efecto terapéutico estadísticamente significativo en pacientes con CCR metastásico refractario a la quimioterapia.
Sin embargo, tras su implementación clínica, pronto quedó claro que la mayoría de los pacientes no respondían a este tratamiento. Estudios posteriores demostraron que hasta un 40 a 45% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico albergan mutaciones en la proteína KRAS, localizada aguas debajo de EGFR. Dichas mutaciones en KRAS resultan en la activación constitutiva de la vía MAPK. Esto explicó por qué estos pacientes no respondían a los anticuerpos dirigidos a EGFR.
Actualmente, la EMA recomienda la evaluación del estado de KRAS y NRAS antes de la terapia dirigida con anticuerpos anti-EGFR para excluir a los pacientes con mutaciones. La aparición de mutaciones en la ruta de señalización aguas debajo de EGFR, constituye el principal mecanismo de resistencia adquirida al bloqueo de EGFR. Las mutaciones que afectan a EGFR KRAS, BRAF, NRAS y, más raramente, MEK surgen con frecuencia después de la terapia dirigida anti-EGFR.
Terapias dirigidas a alteraciones de HER2
A menudo se observan niveles elevados de HER2 en pacientes con cánceres en estadio avanzado o en estadio metastásico, y es por ello que es considerada una diana molecular importante en cáncer colorrectal metastático.
La amplificación del gen HER2 (también conocido como ERBB2) o las mutaciones dentro de este gen podrían conducir a la activación constitutiva del receptor. La homodimerización o heterodimerización de HER2 con otros receptores de la familia EGFR da como resultado la activación aguas abajo de la ruta RAS-RAF-MAP quinasa (MAPK) y la ruta PI3K-PTEN-Akt. Por tanto, el receptor de señalización HER2 desencadena la activación de las vías de señalización a favor de la supervivencia en los tumores. Mientras que, en otras neoplasias como el cáncer de mama o el cáncer gástrico, la amplificación de HER2 ocurre a una tasa del 25% y del 13 al 22%, respectivamente, en el CCR ocurre con una frecuencia mucho menor (entre el 1 y el 6% de los pacientes con CCR).
Además de ser un importante oncogén driver, los estudios clínicos sugieren que HER2 también puede mediar la resistencia a los anticuerpos anti-EGFR. Las amplificaciones de HER2 pueden dirigirse mediante el uso de anticuerpos monoclonales (como trastuzumab o pertuzumab) o inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, lapatinib, tucatinib).
Se han realizado ensayos clínicos en CCR metastásicos que evalúan ambos tipos de terapias dirigidas a HER2 en varias combinaciones. La tasa de respuesta objetiva (TRO) de los pacientes que reciben terapias con HER2 es de alrededor del 30%, una cifra alentadora si se considera que estos pacientes se han sometido a dos o más regímenes de tratamiento previos. La resistencia de novo y adquirida a las terapias HER2 se asocia a alteraciones en los genes RAS o RAF. Por lo tanto, los pacientes que albergan mutaciones en estos genes no se beneficiarán de las terapias anti-HER2.
Una de las terapias dirigidas en cáncer colorrectal metastásico que se está evaluando implica el uso de conjugados de anticuerpos y fármacos citotóxicos (Antibody-drug conjugate). En particular, trastuzumab deruxtecan, que une el anticuerpo anti-HER2 con el agente citotóxico deruxtecan, un inhibidor de la topoisomerasa I, ha mostrado una actividad convincente en el ensayo clínico DESTINY-CRC01 y tiene potencial para convertirse en el primer tratamiento de monoterapia HER2 para pacientes con cáncer colorrectal metastático HER2 +.
Terapias dirigidas a BRAF
Alrededor del 10-15% de los pacientes con CCR albergan mutaciones en el gen BRAF, y en el 90% de los casos representan la mutación V600E, lo que lleva a la activación constitutiva de la vía de señalización de MAPK. En el melanoma con mutación BRAF-V600E, los inhibidores de la quinasa BRAF, como vemurafenib y dabrafenib, están aprobados con tasas de respuesta generales significativas de 50 a 80%.
Sorprendentemente, se observó que solo el 5% de los pacientes con CCR metastásico que presentaba la mutación BRAF-V600E tenían una respuesta favorable a vemurafenib. La explicación biológica de esto provino de la comprensión de que, en CRC, utilizando un inhibidor de BRAF-V600E no se logra una inhibición completa de la vía de señalización de MAPK. Esto es debido a la aparición de un mecanismo de reactivación alternativo de la vía MAPK dependiente de EGFR. Este mecanismo de retroalimentación molecular está ausente en los melanomas, ya que los melanocitos tienen su originen en la cresta neural y por lo tanto no expresan EGFR.
Los ensayos clínicos han evaluado la eficacia de la inhibición de BRAF en combinación con anticuerpos anti-EGFR o inhibidores de la molécula MEK, presente aguas abajo en la vía se señalización. Esto ha llevado a la aprobación de la terapia dirigida combinada de cetuximab (anti-EGFR) y encorafenib (inhibidor de MEK) para pacientes con la mutación BRAF-V600E en CRC.
Inhibidores de KRAS-G12C
En cuanto al número de pacientes, KRAS es el oncogén mutado con mayor frecuencia en el cáncer humano, ya que está mutado en cánceres con alta prevalencia, como el cáncer de pulmón y colorrectal, siendo una de las dianas moleculares en cáncer de colon metastático más interesantes.
Numerosos intentos fallidos de desarrollar terapias dirigidas contra la familia de proteínas RAS llevaron a que se conozcan como ´undruggable´, haciendo referencia a su imposibilidad de desarrollar fármacos contra ellas.
Una mutación particular, la variante G12C, ha captado la atención recientemente tras desarrollo de fármacos que inhiben su activación. Esta variante representa hasta el 44% de todas las variantes de KRAS en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y aproximadamente el 11% en el CCR.
Los agentes terapéuticos sotorasib y adagrasib median su actividad biológica formando selectivamente un enlace covalente con la cisteína 12 de KRAS-G12C mutante y bloqueando KRAS en el estado inactivo. Este año, sotorasib fue aprobado para pacientes con NSCLC-KRAS-G12C que han recibido al menos un curso de tratamiento previo. Actualmente, se están realizando múltiples estudios clínicos que investigan la monoterapia con sotorasib o en combinación en varios tumores sólidos avanzados, incluido el CCR.
El futuro de las terapias dirigidas
Si bien las terapias dirigidas en cáncer colorrectal metastásico se asocian a tasas de supervivencia más largas, inevitablemente surgen mecanismos de adaptación y resistencia a las mismas. La resistencia se asocia a menudo cuando las terapias dirigidas se administran como monoterapias.
Para abordar esto, se están evaluando nuevas estrategias con varias combinaciones de fármacos dirigidas a la misma vía de señalización. Un enfoque particular consiste en utilizar múltiples combinaciones de fármacos a dosis bajas, de forma que se libere la presión selectiva de determinados nodos de la vía de señalización, evitando así la selección de variantes farmacorresistentes.
Es de esperar que el perfil molecular de cada tumor a nivel individual junto con la evaluación de la señalización intrínseca de las células del CCR conduzca a tratamientos más personalizado y mejores resultados en pacientes con CCR metastático.
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Referencias
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