El cáncer de mama, causado por la transformación maligna del epitelio mamario, es actualmente el tumor más frecuente del mundo. Se estima que, en los países de la Unión Europea, 1 de cada 7 mujeres desarrollará este tipo de tumor antes de los 75 años.
Aunque el 70% de los casos se curan, el cáncer de mama metastásico, que es el que se ha diseminado a otros órganos y que sufren alrededor del 6-8% de los pacientes con esta enfermedad, se considera incurable. Además, hay pacientes de cáncer de mama que no responden o presentan una respuesta parcial a la quimioterapia y/o a las terapias dirigidas. Estas pacientes recaen a menudo y tienen bajas tasas de supervivencia.
En este contexto desarrolla su actividad el Grupo de Investigación en Cáncer de Mama integrado en el Área de Oncología del IIS Biodonostia, que tiene como principal interés estudiar los mecanismos moleculares implicados en la progresión del cáncer de mama y en la resistencia a terapias, con el objetivo de diseñar nuevas estrategias terapéuticas. En particular, su investigación trata de comprender cómo las diferentes células de un tumor (células tumorales per se, células inflamatorias, fibroblastos, etc.) se comunican entre sí, para favorecer la progresión tumoral y la diseminación a otros órganos (metástasis), con el fin de diseñar terapias que silencien esa comunicación y frenar así la progresión del tumor.
Firme en su compromiso social, ABYNTEK BIOPHARMA colabora con este Grupo de Investigación destinando parte de la facturación de su línea ABYNTEK RESEARCH REAGENTS a financiar proyectos que contribuyan a la lucha contra el cáncer.
El Grupo de Investigación en Cáncer de Mama del Área de Oncología del IIS Biodonostia
Las Dras. María Muñoz Caffarel (Investigadora Ikerbasque Research Associate y Miguel Servet) e Isabel Álvarez (Oncóloga del Hospital Universitario Donostia, HUD) dirigen el Grupo de Investigación en Cáncer de Mama, dentro del Área de Oncología del IIS Biodonostia.
Se trata de un equipo multidisciplinar, formado por investigadores básicos y profesionales clínicos (oncólogos, patólogos y cirujanos), expertos en el estudio y tratamiento del cáncer de mama.
Una de sus principales líneas de investigación se centra en la caracterización del papel de la inflamación y la señalización de citoquinas en el microambiente tumoral. La inflamación crónica de baja intensidad juega un papel importante en la patogénesis de varios cánceres. Las citoquinas son mediadoras clave en la inflamación, y tienen un papel muy importante en la progresión tumoral, la angiogénesis y la metástasis en el cáncer de mama. En este proyecto co-financiado por Abyntek, pretenden dilucidar el papel que tiene la inflamación inducida por citoquinas en la promoción de la metástasis en cáncer de mama y las posibles implicaciones que esto podría tener para la inmunoterapia.
Otra de sus líneas de investigación está enfocada en caracterizar los mecanismos moleculares que median la resistencia a las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal, el más frecuente, suponiendo el 70% de los casos diagnosticados. Los tratamientos antiestrogénicos son la columna vertebral del tratamiento de estas pacientes y la resistencia a estos tratamientos es un problema no solucionado con un alto impacto terapéutico.
En este artículo entraremos en detalle en el proyecto de investigación sobre el papel de la Inflamación en la progresión del Cáncer de Mama, proyecto en cuya financiación ABYNTEK RESEARCH REAGENTS ha colaborado, muestra firme de su compromiso social en la lucha contra el cáncer.
La necesidad de nuevas terapias para tratar el cáncer de mama metastásico
Dos de los problemas más urgentes a resolver en oncología son la eficacia limitada que muestran los fármacos actuales en la enfermedad diseminada y la resistencia innata y adquirida a las terapias convencionales.
Los pacientes con cáncer que no responden o presentan una respuesta parcial a la quimioterapia y/o a las terapias dirigidas, recaen a menudo y tienen bajas tasas de supervivencia. En este sentido, es crucial desarrollar herramientas de diagnóstico más precisas que permitan identificar lo más tempranamente posible a los pacientes con mayor probabilidad de generar metástasis. Además, en la mayoría de los casos, el cáncer todavía se considera como una enfermedad incurable cuando se diagnostica en etapas avanzadas.
En concreto, el cáncer de mama, originado por malignización del epitelio mamario es uno de los más frecuentes. Se estima que, en los países de la Unión Europea, la probabilidad de una mujer de desarrollar este tipo de tumor antes de los 75 años es del 10%.
Los receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP) y la sobre-expresión del oncogen HER2 son los biomarcadores más potentes a la hora de distinguir subtipos biológicos del cáncer de mama en lo que respecta a la historia natural, el pronóstico y, en particular, la respuesta a los tratamientos sistémicos.
De forma muy general, los tumores RE positivos se asocian con mejor pronóstico, en parte debido a la posibilidad de tratar estos tumores con terapias anti-hormonales que actúan selectivamente sobre estos receptores. También existen terapias específicas para el subgrupo que sobre-expresa HER2 y, aunque existen casos que no responden, el tratamiento con anticuerpos monoclonales frente a HER2 ha mejorado drásticamente la supervivencia en este subgrupo. Los tumores de mama triple negativos (aquellos que no expresan receptores hormonales y que no sobre-expresan HER2) son mayormente tratados con quimioterapias convencionales (como el 5-fluorouracilo, la doxorrubicina y el paclitaxel), que presentan importantes efectos secundarios.
Gracias a estos avances, las tasas de mortalidad por cáncer de mama han disminuido en un 36% en los últimos 20 años. Sin embargo, cuando el cáncer de mama se diagnostica en estadio IV (enfermedad diseminada), solo se ofrecen tratamientos paliativos (sin intención curativa) en la mayoría de los casos.
Según las estadísticas, alrededor del 30% de las pacientes de cáncer de mama son diagnosticadas con enfermedad localmente avanzada y 5-8% con enfermedad diseminada. Además, entre el 20% y el 30% de las pacientes diagnosticadas en etapas tempranas de la enfermedad recaerán con metástasis a distancia.
El patrón de diseminación metastásica en el cáncer de mama varía según los diferentes subtipos, que también determinan diferencias importantes en la supervivencia después de la recaída. El sitio de metástasis más común para todos los subtipos es el hueso, excepto para los tumores de tipo basal o triples negativos, que tienen tasas más altas de metástasis cerebral, pulmonar y afectación ganglionar a distancia. En comparación con los tumores luminales A (RE y RP positivos), el cáncer HER2 positivo también se asocia con tasas más altas de metástasis cerebral, hepática y pulmonar.
Independientemente del subtipo de cáncer de mama, la metástasis es hoy en día la principal causa de la muerte de pacientes con cáncer de mama; lo que hace que el tratamiento del cáncer de mama metastásico sea un desafío clínico muy importante. En este contexto, el desarrollo de la medicina de precisión y de terapias dirigidas a la enfermedad diseminada son campos de investigación muy en auge.
El papel de la inflamación crónica y las citoquinas pro-inflamatorias en la metástasis
La inflamación crónica de baja intensidad juega un papel importante en la patogénesis de varios cánceres, incluido el cáncer de mama. Las citoquinas son mediadoras clave en la inflamación, y tienen un papel muy importante en la metástasis.
En particular, está ampliamente descrito el papel de las citoquinas de la familia de la interleuquina-6 (IL-6) en la progresión tumoral, principalmente IL-6 y IL-11. Se ha descrito que estas citoquinas promueven invasión y angiogénesis, inducen un fenotipo de transición epitelio- mesénquima (EMT) y de célula madre tumoral, y favorecen la inflamación tumoral, reclutando células pro-inflamatorias al tumor primario y a los sitios de metástasis.
La principal diana molecular de esta familia de citoquinas es STAT3. Se sabe que STAT3 está constitutivamente activo en más del 50% de los tumores y líneas celulares de cáncer de mama, y que tiene un papel clave en el control de la proliferación, la migración y metástasis. Es importante mencionar que STAT3 es una diana difícil de inhibir farmacológicamente ; mientras que la señalización por citoquinas y sus receptores, al ser ligandos extracelulares y proteínas de membrana, puede ser bloqueda por anticuerpos monoclonales neutralizantes, estrategia que ha tenido un enorme éxito en muchos tumores sólidos.
La citoquina Oncostatina M (OSM) está implicada en cáncer
Tal y como se ha mencionado en el apartado anterior, la IL-6 y la IL-11 son los miembros de la familia de IL-6 que mejor se han caracterizado por su contribución a la progresión tumoral. Sin embargo, no se ha estudiado tanto el papel de la Oncostatina M (OSM), miembro de la familia de IL-6, en el cáncer y aún menos en la metástasis.
OSM se une con gran afinidad al receptor heterodimérico formado por el receptor de Oncostatina M (OSMR) y la subunidad gp130, receptor común a la mayoría de interleuquinas de la familia. Tras la unión con su receptor, OSM activa la vía de transducción de JAK/STAT, principalmente STAT3, aunque también es capaz de activar las rutas de las kinasas MAPK/ERK y PI3K/AKT, e induce la transcripción de sus genes diana de forma contexto dependiente.
La vía de señalización de OSM tiene un papel clave en inflamación, hematopoyesis y desarrollo. Durante los últimos años se ha acumulado evidencia preclínica sólida que demuestra que la activación de la ruta de OSM tiene un papel importante en la progresión tumoral.
El papel de la Oncostatina M en cáncer de mama y principales resultados del proyecto
Recientemente, la vía de señalización de OSM ha emergido como una posible ruta de actuación terapéutica en el cáncer de mama, ya que la expresión de su receptor OSMR en muestras de pacientes se correlaciona con peor pronóstico y la activación de la ruta contribuye a la progresión tumoral en modelos preclínicos.
El Grupo de Investigación en Cáncer de Mama del Área de Oncología del IIS Biodonostia, liderado por la Dra. María Muñoz Caffarel, ha caracterizado el papel de las interacciones OSM:OSMR en las células tumorales y en el microambiente tumoral en el cáncer de mama. Los resultados de este estudio se han publicado recientemente en la prestigiosa revista de investigación biomédica JCI “The Journal of Clinical Investigation”
Como resumen, podemos destacar que los datos obtenidos en la investigación demuestran que OSM y su receptor OSMR están sobre-expresados en el estroma de muestras de pacientes de cáncer de mama, dónde se asocian con peor pronóstico.
En colaboración con el Hospital Universitario de Basilea (Suiza), se ha analizado mediante inmunohistoquímica una serie de 200 casos de cáncer de mama recogidos en varios TMAs y se ha observado que la alta expresión de la citoquina OSM se asocia con menor supervivencia global. Asimismo, se han realizado análisis bioinformáticos que muestran que una firma transcripcional de los principales genes activados por OSM se asocia también a una menor supervivencia global y, en particular, a una menor supervivencia libre de metástasis a distancia. Además, la expresión de OSM en muestras primarias de tumores de mama se asocia con infiltración de células mieloides, principalmente macrófagos y neutrófilos.
Por otra parte, durante la investigación se ha observado que, mientras que el receptor OSMR se expresa en células tumorales y fibroblastos asociados al cáncer o “cancer-associated fibroblasts” (CAFs), la fuente del ligando OSM parece ser el microambiente tumoral, principalmente macrófagos, lo que sugiere una señalización paracrina en el tumor.
La activación de OSMR en fibroblastos asociados a tumor o CAFs promueve un fenotipo pro-tumoral en estos fibroblastos, que se vuelven más contráctiles y que contribuyen a incrementar la capacidad tumorigénica de las células tumorales.
La activación de OSMR en células tumorales induce la expresión de genes asociados a la malignidad celular tales como IL-6, Snail y VEGF.
Además, este Grupo de Investigación ha comprobado que OSM induce, tanto en células tumorales de mama como en fibroblastos mamarios asociados a tumor, una firma transcripcional asociada a inflamación e induce la secreción de importantes citoquinas y quimioquinas como VEGF, CCL2, CXCL1, CXCL12, CXCL16 entre otras.
Por último, se ha visto que la activación de OSMR induce tumorigénesis y metástasis en modelos de xenoinjertos ortotópicos en ratones inmunodeficientes. Sin olvidar que la deleción del receptor de OSM en el modelo genético de cáncer de mama metastático MMTV-PyMT retrasa la aparición de tumores e inhibe la metástasis pulmonar.
Estos resultados (resumidos en la Figura 1) confirman que la citoquina pro-inflamatoria OSM podría tener un papel importante en la metástasis del cáncer de mama, mediando la comunicación entre las células del tumor y el microambiente tumoral, quizás a través de la activación de integrinas. Además, apoyan el estudio preclínico de anticuerpos bloqueantes de OSM:OSMR como potenciales agentes terapéuticos para el cáncer de mama.
Implicaciones clínicas para el cáncer de mama metastático
A pesar del importante papel de OSM en cáncer (incluyendo cáncer de mama y otros tumores sólidos), apenas se ha avanzado en el desarrollo de estrategias terapéuticas para inhibir esta vía.
Los resultados de la investigación que nos ocupa muestran que los inhibidores de las interacciones OSM:OSMR y de sus dianas, las integrinas, podrían ser potenciales agentes terapéuticos para la enfermedad diseminada, incluyendo el cáncer de mama avanzado.
Actualmente hay aprobados dos anticuerpos bloqueantes (uno frente a IL-6 y otro frente a su receptor) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos con estos anticuerpos anti-IL6 en tumores sólidos.
Sin embargo, las terapias anti-IL6 están asociadas con una cierta toxicidad, que quizás podría prevenirse al emplear fármacos anti-OSM:OSMR, al tener la Oncostatina M un papel más modulador y menos agudo que IL6 en la inflamación.
Además, este Grupo estudiará el valor diagnóstico, pronóstico y predictivo de los elementos de la vía de OSM y sus dianas en el cáncer de mama avanzado, lo que permitirá avanzar en el campo de la medicina personalizada, encontrando biomarcadores que identifiquen aquellos grupos de pacientes que se podrían beneficiar de fármacos anti-OSM:OSMR.
El cáncer de mama afecta cada año a unas 1.67 millones de mujeres en el mundo (datos de GLOBOCAN 2012). En España, 26.000 mujeres son diagnosticadas anualmente con esta enfermedad (fuente AECC 2014). Desgraciadamente, el 30% de estas pacientes no sobrevivirá a la enfermedad, principalmente los casos que recaen y las pacientes con enfermedad diseminada al diagnóstico. Esto significa que alrededor de 500.000 pacientes al año (8.000 en España) podrían beneficiarse de nuevas terapias contra la metástasis. Por lo tanto, los resultados derivados de este proyecto de investigación podrían ser beneficiosos para un número importante de pacientes.
La publicación de los resultados de la investigación al completo está disponible aquí.
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