A fecha actual, el tratamiento clínico de la COVID-19 es principalmente sintomático junto con el uso de antivirales como Remdesivir y antibióticos para el tratamiento de infecciones secundarias. La necesidad de conseguir desarrollar terapias antivirales específicas, así como vacunas contra el SARS-CoV-2, es cuanto menos apremiante.
La proteasa principal del Coronavirus, que juega un papel fundamental en la expresión y replicación de genes virales, es un objetivo en el que se está poniendo el foco para el diseño de nuevos fármacos frente al SARS-CoV-2.
La inhibición de las proteasas virales, necesarias para el procesamiento proteolítico de las poliproteínas, ha sido una estrategia exitosa en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la hepatitis C, demostrando el potencial de los inhibidores de la proteasa para el tratamiento de infecciones virales. Del mismo modo, se cree que la principal proteasa del SARS-CoV-2 es esencial para la replicación viral y, por lo tanto, se considera un objetivo prometedor para la terapia antiviral de COVID-19.
Sustratos de proteasas para el screening de fármacos contra la Covid-19
Con el fin de monitorizar la eficacia de estos nuevos potenciales fármaco frente a la Covid-19, se han desarrollado múltiples sustratos peptídicos para medir la intensidad de la actividad de las proteasas del Coronavirus a través de FRET. Entre estos sustratos peptídicos nuevos, destacan Covidyte ED450, Covidyte EN450, Covidyte TF670 y Covidyte IF670, que proporcionan una señal fluorescente fuerte y extendida para buscar inhibidores de las proteasas de coronavirus con alta sensibilidad.
Por otro lado, las proteasas similares a papaína (PLpro) de los Coronavirus llevan a cabo la maduración proteolítica de proteínas no estructurales que desempeñan un papel en la replicación del virus y realizan la desubiquitinación de los factores de la célula huésped para reducir las respuestas antivirales. El recientemente desarrollado Covipyte™ EN450 es un sustrato peptídico que contiene la secuencia de 9 aminoácidos (RELNGGAPI) que se puede escindir mediante PLpro y se utiliza para detectar y estudiar la cinética de los inhibidores de PLpro.
Además, otros sustratos como Z-KAGG-AMC, Z-LRGG-AMC y Z-KKAG-AMC son escindidos por proteasas similares a la papaína para dar el producto altamente fluorescente de AMC y medir así la actividad de la proteasa, y también podrían usarse para detectar y estudiar la cinética de inhibidores de PLpro.
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