La inmunotolerancia se define como la tolerancia que presenta el sistema inmunitario frente a las moléculas del propio organismo, siendo capaz de reconocerlas como propias, de manera que no desarrolla una respuesta frente a ellas.

Se trata de un mecanismo fundamental para evitar la generación de reacciones inmunológicas contra antígenos propios o contra antígenos inocuos generalmente ambientales que no deberían resultar inmunogénicos.

La inmunotolerancia es muy importante en el campo de la medicina, ya que si falla se produce autoinmunidad, dando lugar a enfermedades autoinmunes.

Sin embargo, no es el único campo en el que es importante. También a la hora de diseñar y producir anticuerpos supone un gran desafío.

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Para generar anticuerpos en organismos in vivo, las especies animales más comúnmente utilizadas suelen ser el ratón, la rata y el conejo. En general, las homologías que guardan entre ellas y con humano pueden ser relativamente altas en función del antígeno en cuestión. Es por tanto muy importante comprobar las posibles homologías que puedan existir entre el organismo portador del antígeno y el organismo en el que se van a producir los anticuerpos.

Por otro lado, existen mecanismos patentados mediante los cuales se puede evitar la temida inmunotolerancia; por ejemplo, utilizando inmunomoduladores para permitir que las células B generen anticuerpos de alta calidad.

En este artículo hablaremos sobre la auto-inmunotolerancia con el objetivo de poder entender cómo solventarla.

Para poder defenderse de numerosos agentes externos potencialmente nocivos como patógenos, los linfocitos juegan un papel muy importante en el sistema inmune. A medida que se desarrollan los linfocitos, las secuencias de los receptores se generan completamente al azar por recombinación y emparejamiento de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas.

Este enfoque indiscriminado da como resultado una variedad tan diversa de receptores que una sustancial fracción de los mismos puede unirse a antígenos endógenos. Esta acción provoca un auto-reconocimiento de moléculas propias, como ajenas, desencadenando así una respuesta inmune como si de un patógeno se tratase. Por lo tanto, el control de los linfocitos resulta crucial para mantener la homeostasis.

Dentro de la homeostasis celular, el control de los linfocitos o tolerancia linfocitaria se realiza mediante un sistema de screening por “puntos de control” o checkpoints, denominados autotolerancia. En estos puntos de control las células que son detectadas como reactivas se desechan mediante apoptosis.

La regulación mediante puntos de control, o autotolerancia se realiza mediante dos mecanismos diferentes. La tolerancia central ocurre en el órgano de maduración linfocitario, el timo para los linfocitos T y la médula ósea para los B. La segunda, la tolerancia periférica, se produce en el lugar de reconocimiento del antígeno.

Mecanismos de autotolerancia de células T

La detección de células T es fundamental, ya que estas células tienen la capacidad de diferenciarse aún más en linfocitos citotóxicos (CTL). Este tipo celular tiene la capacidad de eliminar directamente las células que reconocen a través de su propio receptor (TCR). La tolerancia central de las células T se controla en el timo durante la etapa de maduración celular. Durante este proceso los linfocitos T se diferencian en CD4 o CD8, marcadores de diferenciación celular que les permitirá unirse al complejo mayor de histocompatibilidad 1 ó 2 (MHCI o MHCII) respectivamente. En esta etapa se da una selección positiva de los linfocitos diferenciados.

Además, existe otro punto de control en el que se realiza una selección negativa basada en el reconocimiento del receptor del autoantígeno.

Las células epiteliales corticales del timo presentan autoantígenos a las células T CD4+ y CD8+. Las células T en maduración que se unen fuertemente a los autoantígenos se eliminan mediante apoptosis. Por otro lado, las células T que se unen a los antígenos del MHC propio se convertirán en células T reguladoras (Tregs). Estas células T reguladoras ejercen una importante función para controlar la tolerancia periférica ya que, a pesar de los rigurosos criterios de selección en el timo, algunas células T autorreactivas escapan a la detección y migran.

Nuevos estudios han demostrado que no solo existen las células Treg generadas en el timo, si no que también hay una población adicional de células Treg generadas en la periferia. Si bien aún no se conoce del todo el mecanismo, sí se ha demostrado que ambas poblaciones inactivan las células T autorreactivas a través del supresor CD25 expresado en la superficie y las citoquinas inhibidoras, IL-10 o TGFβ. Además, los receptores de superficie pueden cambiar la auto-reactividad de las células T efectoras hacia la no reactividad. Específicamente, la activación del receptor de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos PD-L1 y PD-L2, así como de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) inducen este estado de reposo. Finalmente, las células T autorreactivas pueden ser eliminadas mediante apoptosis en la periferia, inducida por el receptor de muerte Fas y la regulación positiva de su ligando afín, FasL.

Mecanismos de autotolerancia de células B

El primer punto de control para las células B ocurre en la médula ósea, en el momento en que los linfocitos comienzan a expresar inmunoglobulinas en su membrana externa. Así, las células B que reaccionan a los autoantígenos a través de su receptor celular (BCR) son eliminadas y no progresan hacia la periferia. Además, a parte de la eliminación inmediata, en este punto de control también se puede editar el receptor de manera que la avidez por la auto-reactividad disminuye. Si el reordenamiento del receptor no tiene éxito, las células B autorreactivas se eliminarán mediante apoptosis.

Sin embargo, existe la posibilidad de que algunas células B se escapen de los checkpoints en la médula ósea y viajen a la periferia. Para controlar esto, está el segundo punto de control.  

La diferencia entre estos dos puntos de control viene dada por las dianas. La tolerancia central se basa en la eliminación de células que se unen a ligandos de receptores endocíticos, mientras que la periférica se centra en la eliminación de células de unión a ligandos no mitóticos.

Entender cómo funcionan los puntos de control inmunitario de manera natural es imprescindible para poder manejarlo en nuestro favor. Actuar para que antígenos propios sean reconocidos como endógenos y poder desencadenar la respuesta inmune no solo es útil a la hora de producir anticuerpos, sino que también es importante en el desarrollo de terapias contra el cáncer. En este campo, la modulación de la autotolerancia, se utiliza para el desarrollo de intervenciones terapéuticas que activan células T de baja afinidad, por ejemplo.

Desde ABYNTEK BIOPHARMA, ofrecemos un servicio de producción de anticuerpos cuando las homologías entre especies son altas, poniendo al servicio una metodología patentada que ha conseguido modular la inmunotolerancia, con lo que la autotolerancia ya no es un problema a la hora de producir anticuerpos.

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Bibliografía

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