El cáncer de mama es el cáncer más prevalente en mujeres en España con una estimación de 33.375 nuevos casos diagnosticados en 2021 (SEOM, Sociedad Española de Oncología Médica). Una medida clave para prevenir esta enfermedad ha sido la implementación de programas de detección que tienen como objetivo identificar a las personas con variantes genéticas asociadas al cáncer de mama.
El estudio genético de dichas variantes se realiza en aquellas personas ante la sospecha de un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer (en base a la historia familiar y personal). Esto ha permitido identificar a aquellos pacientes que tienen mayor riesgo y proveerles de un seguimiento más exhaustivo que el de la población general o bien cirugía profiláctica.
En esta entrada revisamos las principales variantes genéticas asociadas al cáncer de mama y las conclusiones de los estudios más recientes en esta materia.
Principales variantes genéticas asociadas al cáncer de mama
Las variantes genéticas asociadas al cáncer de mama que se investigan en mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario afectan a los genes BRCA1 y BRCA2 principalmente, aunque también han sido descrito otros genes de susceptibilidad.
La mayoría de las investigaciones que evalúan los factores de riesgo del cáncer de mama asociado a estas variantes, se han realizado utilizando cohortes con una historia familiar o personal de cáncer y, por tanto, estos estudios al estar sesgados, no son informativos de la incidencia de estas variantes y del riesgo que suponen en el conjunto de la población. Dos estudios publicados en The New England Journal of Medicine han arrojado luz sobre esta cuestión al investigar las principales variantes hereditarias asociadas al cáncer de mama en cohortes de gran magnitud en poblaciones numerosas y sin sesgo.
En uno de los estudios realizados por Breast Cancer Association Consortium (BCAC), se secuenció el ADN de la línea germinal de 60.466 mujeres con cáncer de mama y 53.461 controles para investigar un panel de 34 genes de susceptibilidad al cáncer (Dorling et al. 2021). La otra investigación conocida como Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility (CARRIERS) analizó 28 genes de predisposición al cáncer en 32.247 individuos con cáncer de mama y 32.544 controles (Hu et al. 2021). Ambos estudios evaluaron de forma sistemática la asociación entre las variantes genéticas y el cáncer de mama y calcularon el riesgo general de cáncer de mama para cada variante, así como el riesgo asociado a un subtipo de cáncer de mama en particular.
Sorprendentemente, las observaciones de ambos estudios fueron muy consistentes y validaron observaciones de estudios realizados en poblaciones con predisposición hereditaria:
- En el estudio BCAC: se observó una asociación significativa entre la presencia de variantes en 5 genes (BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 and ATM) y un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. También se encontró una asociación significativa, aunque menos robusta, en variantes de otros 7 genes más.
- En el estudio CARRIERS: se observó las variantes del gen BRCA1 fueron las que mayor riesgo presentaban, seguidas de las variantes en BRCA2 y PALB2. También se observó un riesgo significativo, pero más moderado para variantes de CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C y RAD51D.
Cabe destacar que los dos estudios investigaron en su conjunto 38 genes que, potencialmente podrían presentar variantes genéticas asociadas al cáncer de mama. No obstante, únicamente un número muy reducido de las variantes analizadas mostraron una asociación significativa. Esto permite discriminar qué genes son necesarios de evaluar para determinar el riesgo y cuales no juegan un papel determinante.
En el estudio del riesgo asociado a los subtipos de cáncer de mama, varios genes se asociaron preferentemente con un subtipo particular. Por ejemplo, el estudio CARRIES confirmó que las variantes BRCA1, BRCA2 y PALB2 están fuertemente asociadas con el cáncer de mama triple negativo (TNBC).
El hecho de que ambos estudios se basaran en cohortes de gran tamaño y que no estuviesen sesgadas permitió estimar con mayor precisión la prevalencia de las variantes investigadas y su riesgo asociado en la población general. Por ejemplo, en el análisis poblacional realizado en el estudio CARRIERS, la prevalencia de las variantes patogénicas asociadas con un riesgo alto o moderado (en genes BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C y RAD51D) fue de 4.82% en la población con cáncer de mama y 1,52% en la población control. Estas estimaciones de la prevalencia y el riesgo asociado de estas variantes permitirán tomar decisiones informadas con respecto a la posibilidad de realizar pruebas genéticas en individuos asintomáticos sin ningún factor de riesgo de predisposición hereditaria al cáncer.
El estudio BCAC también estimó el riesgo de desarrollar cáncer de mama en aquellos portadores de variantes genéticas que afectasen a uno de los 8 genes principales en función de la edad del individuo (hasta los 80 años). Como se muestra en la Figura 1, aquellos portadores de variantes en los genes BRCA1, BRCA2 and PALB2 y con una edad de 80 años, presentan un riesgo de desarrollar cáncer superior al 30%.
Figure1. Riesgo estimado de desarrollo de cáncer de mama asociado a variantes en 8 genes en función de la edad (Hu et al. 2021).
Si bien ambos estudios brindan información útil acerca de cuales son las principales variantes genéticas asociadas al cáncer de mama en la población general, todavía quedan varias cuestiones por dilucidar. Por ejemplo, diferentes variantes dentro del mismo gen de susceptibilidad pueden estar asociadas a un riesgo diferente (Liang 2021). Por otro lado, para poder construir modelos de predicción del riesgo más robustos y fiables, se deberán considerar también factores de riesgo adicionales como otros factores genéticos (por ejemplo la raza) y aquellos relacionados con el estilo de vida o personales (consumo del alcohol, historial reproductivo, obesidad…).
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Referencias
Dorling, Leila et al. 2021. “Breast Cancer Risk Genes – Association Analysis in More than 113,000 Women.” The New England journal of medicine 384(5): 428–39.
Hu, Chunling et al. 2021. “A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer.” The New England journal of medicine 384(5): 440–51.
Liang, Han. 2021. “More Reliable Breast Cancer Risk Assessment for Every Woman.” Cancer cell 39(4): 457–59.
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